清总理各国事务衙门旧址在东堂子胡同49号。简称“总理衙门”、“总署”、“译署”，清政府为办洋务及外交事务而特设的中央机构。
鸦片战争前，清政府认为同外国关系仅是“理藩而已，无所谓外交也”。俄国使臣来华，沿例由理藩院接待，其他各国均由礼部接待办理。鸦片战争后，由两广总督专办与欧美国家的交涉，特加钦差大臣头衔，称“五口通商大臣”。《北京条约》订立后，各国在华设使馆、驻使节。外国侵略者认为地方总督无权处理涉外事务，多次要求建立专门机构。1860年11月，英法联军依约从北京撤走，使奕訢大喜过望，在奏折中说：“该夷并不利我土地人民，犹可以信义笼络，驯服其性，自图振兴”，劝咸丰帝“尽可放心”回銮。1861年1月，奕再上奏折指出：“近年各路军机络绎，外国事务，头绪纷繁，驻京以后，若不悉心经理，专一其事，必致办理延缓，未能悉协机宜。”请求建立总理各国事务衙门。
1861年1月20日，咸丰帝批准成立总理各国事务衙门(简称总理衙门、“总署”或“译署”)。总理衙门分英、俄、法、美四股。英国股协办英国、奥地利两国交涉及各口通商、关税事务；俄国股协办俄、日两国交涉及陆路通商、建防、疆界事务；法国股协办法、荷、西班牙、巴西四国的交涉、保护教民及招用华工；美国股协办美、德、秘鲁、意大利、瑞典、挪威、丹麦、比利时、葡萄牙的交涉及海防、保护华工诸事务。
总理衙门的组织体制，“一切均仿照军机处办理”。官员分总理和章京两级。大臣由一亲王总领，即为首席大臣，其他大臣则由军机大臣、大学士、尚书、侍郎、京堂中指派委任，统称“总署大臣”。建立初咸丰帝派恭亲王奕訢、大学士桂良、户部左侍郎文祥，充任总理大臣，以后大臣人数略有增加，经常为七八人，多时十多人。章京分为四级，从内阁、部院、军机处的司员中挑选，最初满汉各8人，以后人数逐渐增加。
总理衙门下设南、北洋通商大臣。最初南北洋大臣为专职，由买办化的官僚薛焕、崇厚任职，后分别由两江总督和直隶总督兼任。南洋通商大臣管理长江及江苏以南沿海各省通商口岸，驻上海，后移南京。北洋通商大臣管理北方各通商口岸，驻天津。
总理衙门最初主持外交与通商事务，后来扩大管理办工厂、修铁路、开矿山、办学校、派留学生等，权力越来越大，成为清政府的重要决策机构。它一成立，就正式委任英人李泰国为总税务司。1863年李泰国离任回国，由英人赫德继任达四十多年。总理衙门首任事务大臣均为清朝贵族，且与外国侵略者关系密切，使总理衙门实际成为外国侵略者控制清政府的总枢纽，是中国半殖民地化的一个重要表现。
总理衙门存在了40年。其间，奕任首席大臣28年，庆亲王奕訢任12年。直到1901年，据《辛丑条约》第12款规定，改为外务部，仍位列六部之首。
